Los cuerpos masculino y femenino son fisiológicamente diferentes en más de una forma, desde los niveles hormonales hasta los procesos moleculares.
Si bien pueden sentir niveles similares de dolor, los diferentes procesos biológicos subyacentes significan que el mismo tratamiento puede no funcionar para ambos.
Los medicamentos para el dolor no funcionan igual de bien para todos. ¿Qué papel juegan en esto las diferencias basadas en el sexo?
El sexo y el género existen en los espectros. Este artículo utilizará los términos “masculino”, “femenino” o ambos para referirse al sexo asignado al nacer.
Los investigadores han estado averiguando si los hombres y las mujeres responden de manera diferente a los analgésicos durante algún tiempo.
Un pequeño estudio, por ejemplo, descubrió que las mujeres respondían más que los hombres después de recibir el fármaco opiáceo pentazocina para el dolor posoperatorio.
Una investigación mucho más recientemente, revisión de 2021 señaló que, si bien la evidencia es mixta, algunos estudios han encontrado que el ibuprofeno tiende a reducir el dolor en los hombres más que en las mujeres.
También informó sobre un estudio que encontró que la prednisona , un tipo de corticosteroide, se asoció con efectos adversos más intolerables en las participantes femeninas y que estaban menos dispuestas a aceptar un aumento de la dosis.
El problema con la investigación del dolor
Segun, MNT que habló con la Dra. Meera Kirpekar , profesora asistente clínica de anestesiología, atención perioperatoria y medicina del dolor en NYU Langone, y presentadora de un podcast sobre la salud de la mujer y el dolor crónico en la mujer.
“Los hombres y las mujeres no tienen ataques al corazón de la misma manera, entonces, ¿por qué todo lo demás sería igual? Así que hay diferencias en las señales de dolor en el cerebro y la médula espinal”, anotó.
Agregó que, hasta 2016, más del 80 % de los estudios sobre el dolor solo involucraron a participantes masculinos, ya fueran humanos o ratas.
A diferencia de los hombres, las mujeres experimentan fluctuaciones hormonales continuas a lo largo de sus vidas que afectan su sensibilidad al dolor.
Anotó que tener en cuenta estos cambios puede haber sido difícil en entornos de investigación anteriores, lo que en última instancia llevó a que las posibles participantes femeninas quedaran en gran parte fuera de las cohortes del estudio.
“Como resultado, la mayoría de los datos de dolor que tenemos existen en torno a la señalización de dolor basada en hombres.
En 2016, los Institutos Nacionales de Salud establecieron como requisito para las solicitudes de subvención justificar su elección del sexo de los animales utilizados en la investigación, por lo que las mujeres comenzaron a incluirse en los estudios del dolor”.
– Dra. Meera Kirpekar
Teorías del dolor
Si bien millones de personas en todo el mundo experimentan dolor crónico, se sabe poco sobre sus mecanismos subyacentes.
Cuando se le pidió que explicara qué puede haber detrás de las diferentes respuestas al dolor en hombres y mujeres, el Dr. Kirpekar señaló que existen tres teorías de trabajo sobre cómo los diferentes cuerpos procesan el dolor de manera diferente:
“La primera teoría se refiere al estrógeno, una hormona que controla el desarrollo del útero, los ovarios, los senos y regula la menstruación.
Dependiendo de dónde se encuentre ese estrógeno y cuánto [de él] haya, puede empeorar el dolor o mejorarlo. La testosterona, que es la hormona involucrada en el desarrollo del pene, los testículos y la próstata, puede aliviar el dolor.
Y, de hecho, algunos pacientes con dolor crónico pueden incluso tomar tratamientos con testosterona. Entonces, las mujeres pueden tener un dolor peor debido a sus altos niveles de estrógeno. Y los hombres con niveles bajos de testosterona pueden procesar el dolor de manera similar a las mujeres”.
“La segunda diferencia radica [en] las células inmunitarias llamadas microglía”, continuó explicando. “La microglía son esencialmente las células inmunitarias del cerebro. La teoría es que bloquear la microglía también bloquea el dolor”.
“Cuando la microglía se bloquea en los hombres, el dolor también se bloquea. Pero esto no funcionó para las mujeres. ¿Por qué? Las mujeres usan células inmunitarias llamadas células T en lugar de microglía para controlar su respuesta al dolor.
[Sin embargo], las mujeres que no tienen tantas células T en realidad procesan el dolor como los hombres”, continuó el Dr. Kirpekar.
“La última teoría involucra al ácido ribonucleico (ARN). El ARN es el material genético que transporta mensajes en nuestro cuerpo. Las mujeres tienen niveles elevados de ARN en el torrente sanguíneo en comparación con los hombres”, explicó el Dr. Kirpekar.
“Se teoriza que estos niveles elevados conducen a una predisposición al dolor crónico. Muchas de estas moléculas de ARN están codificadas por genes en el cromosoma X. Como las mujeres tienen dos cromosomas X, están más predispuestas a desarrollar dolor crónico”, agregó.
Mecanismos subyacentes
Entonces, ¿cuáles son algunos de los mecanismos moleculares detrás del dolor?
Las células inmunitarias conocidas como macrófagos contribuyen al dolor neuroinflamatorio al activar una enzima conocida como ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Los altos niveles de actividad de los macrófagos en áreas específicas conducen a un dolor relacionado con la inflamación. Los AINE se dirigen a la inflamación al reducir la actividad de la COX-2.
Al reconocer esto, los investigadores de la Universidad de Duquesne en Pittsburgh, Pensilvania, sospecharon que poder concentrarse en la actividad de los macrófagos podría decirles mucho sobre las diferentes respuestas al dolor entre hombres y mujeres.
Por lo tanto, crearon una nanomedicina que podría administrar celecoxib , un AINE, directamente a estos macrófagos, y específicamente al sitio del dolor, para monitorear las diferencias de respuesta basadas en el sexo.
En un estudio reciente cuyos hallazgos aparecen en Informes científicos, administraron su nanoterapéutico recién formulado a modelos de ratas de un nervio ciático lesionado. Cuando los hombres experimentaron alivio del dolor durante 5 días, lo mismo ocurrió durante solo 1 día en las mujeres.
Tras la inspección, los investigadores notaron que la sensibilidad al dolor estaba relacionada con la cantidad de macrófagos en el sitio de la lesión. Más macrófagos en el sitio de la lesión, como se vio en las mujeres, se relacionaron con menos alivio del dolor.
Dado que tanto hombres como mujeres experimentaron una absorción de nanoemulsión equivalente, los investigadores notaron que una dosis más alta no daría como resultado un mayor alivio del dolor.
Dijeron, sin embargo, que sus hallazgos demuestran que la inhibición de COX-2 provoca una comunicación neuroinmunológica diferente dentro de los tejidos de cuerpos de diferentes sexos.
Notaron que las mujeres experimentaron una mayor infiltración de otras células inflamatorias en el sitio de la lesión que los hombres, lo que también puede desempeñar un papel en su respuesta inflamatoria.
Diferencias basadas en el sexo
Cuando se le pidió que explicara qué puede haber detrás de las diferencias basadas en el sexo en la respuesta a los tratamientos para el dolor en el estudio, el Dr. John A. Pollock , profesor y codirector del Consorcio de Investigación del Dolor Crónico de la Universidad de Duquesne, y uno de los autores del estudio , le dijo:
“Cada vez que miramos detenidamente, encontramos que hay diferencias sutiles en la fisiología subyacente de las mujeres frente a los hombres.
Como hemos señalado en este estudio, el dolor (hipersensibilidad) que surge del sistema nervioso periférico se basa en un diálogo entre las neuronas, la glía activada (células de apoyo) y la respuesta inmunitaria/inflamatoria, que proporciona un entorno dinámico de citoquinas y quimioquinas”.
“Este diálogo tripartito progresa y cambia con el tiempo, con la esperanza de cambiar a una respuesta inmunitaria que respalde la curación y la regeneración de tejidos que conduzcan al alivio del dolor a largo plazo. Alternativamente, puede convertirse en dolor crónico”, continuó.
“Lo que estamos empezando a ver en las ratas es que estos procesos tienen varias diferencias específicas del sexo que deben aclararse para que podamos proporcionar a los humanos la mejor terapia para el alivio del dolor y la curación a largo plazo”, explicó.
Direcciones futuras
La Dra. Jelena M. Janjic , profesora asociada de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Duquesne, fundadora y codirectora del Consorcio de Investigación del Dolor Crónico y coautora del estudio que desarrolló la nanomedicina, dijo a MNT que el objetivo de su investigación es eventualmente desarrollar tratamientos personalizados para el dolor.
Saber más sobre las diferencias en la respuesta al dolor entre hombres y mujeres a nivel molecular es un primer paso para diseñar tales tratamientos, y las nanomedicinas, dijo, son cruciales para esto debido a su doble uso para el diagnóstico y como tratamiento.
“[Ser capaz de observar estas respuestas en ratas hace posible entender] cómo se desarrollan las diferencias sexuales. La misma nanomedicina proporciona efectos farmacológicos sobre los macrófagos y nos permite rastrearlos in vivo”, señaló.
“Las imágenes con nanomedicinas podrían proporcionarnos información clave en el futuro: Qué medicina funciona mejor para quién, no solo hombres versus mujeres, sino pacientes individuales” a medida que transitan por la vida y experimentan cambios biológicos, explicó.